喜報(bao)！喜報(bao)！伯豪客戶又發表 lncRNA 高分文章了(le)。近日，哈爾(er)濱醫科大學附屬(shu)第(di)二醫院的(de)研究(jiu)團隊在(zai) Nature?Communications 上(shang)發表了(le)新研究(jiu)成果，詳細闡(chan)述了(le) GBM 患者對 TMZ 耐藥(yao)的(de)作(zuo)用機制。

膠(jiao)質(zhi)母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)瘤（GBM）是成人中常見的(de)原發(fa)性(xing)(xing)惡性(xing)(xing)腫瘤，預后差且易復(fu)發(fa)。替莫唑(zuo)胺(an)（TMZ）是治(zhi)療(liao)膠(jiao)質(zhi)母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)瘤的(de)標(biao)準化(hua)(hua)療(liao)藥(yao)物(wu)，但(dan)患者易對 TMZ 產(chan)生(sheng)耐藥(yao)性(xing)(xing)。烷化(hua)(hua)化(hua)(hua)療(liao)是 TMZ 耐藥(yao) GBM 治(zhi)療(liao)的(de)主(zhu)要手(shou)段(duan)，O~6- 甲(jia)基(ji)鳥(niao)嘌(piao)呤(ling) -DNA 甲(jia)基(ji)轉移酶(mei)（MGMT）能夠有效去除鳥(niao)嘌(piao)呤(ling) O6 位的(de)烷化(hua)(hua)損傷(shang)并修復(fu) DNA 烷化(hua)(hua)劑(ji)或氯乙基(ji)化(hua)(hua)劑(ji)引起(qi)的(de) DNA 損傷(shang)，TMZ 耐藥(yao) GBM 通常伴隨著 MGMT 的(de)高(gao)表達，導致治(zhi)療(liao)失(shi)敗，TMZ 耐藥(yao) GBM 中 MGMT 的(de)高(gao)表達機(ji)制尚不明確。lncRNA 作(zuo)為非編(bian)碼調控(kong) RNA 中的(de)明星分子，參與(yu)癌癥(zheng)的(de)多種(zhong)生(sheng)物(wu)學過(guo)程，其(qi)是否(fou)參與(yu) GBM 的(de) TMZ 耐性(xing)(xing)有待于(yu)進一步研究。

研究(jiu)(jiu)人員(yuan)首先利用(yong) lncRNA 芯片對(dui)(dui)(dui) TMZ 耐(nai)藥(yao)(yao) GBM 細胞(bao)(bao)系(xi)和親代細胞(bao)(bao)系(xi)進(jin)(jin)行(xing) lncRNA 檢測，通過對(dui)(dui)(dui)顯(xian)著差(cha)異表(biao)達(da)(da) lncRNA 的逐步(bu)分(fen)(fen)析(xi)，鎖(suo)定研究(jiu)(jiu)對(dui)(dui)(dui)象(xiang) lnc-TALC，并(bing)確(que)定 lnc-TALC 與(yu)(yu)(yu) GBM 細胞(bao)(bao)的 TMZ 耐(nai)藥(yao)(yao)性(xing)密切相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)。對(dui)(dui)(dui) lnc-TALC 的分(fen)(fen)子(zi)(zi)結構進(jin)(jin)行(xing)生信(xin)分(fen)(fen)析(xi)，結果顯(xian)示 lnc-TALC 的啟(qi)動(dong)子(zi)(zi)區能(neng)夠與(yu)(yu)(yu) FOXO3 相(xiang)(xiang)(xiang)結合(he)，轉染(ran)了的持續活性(xing) FOXO3 能(neng)夠使 TMZ 耐(nai)藥(yao)(yao) GBM 細胞(bao)(bao)的 lnc-TALC 表(biao)達(da)(da)量顯(xian)著下調。通過對(dui)(dui)(dui) TCGA 數據庫(ku)中(zhong)大(da)量 GBM 樣本的分(fen)(fen)析(xi)顯(xian)示 TMZ 耐(nai)藥(yao)(yao) GBM 細胞(bao)(bao)中(zhong) c -Met 和 p -Met 的水平普遍偏(pian)高。分(fen)(fen)別對(dui)(dui)(dui) lnc-TALC 和 Met 進(jin)(jin)行(xing)敲(qiao)減(jian) / 過表(biao)達(da)(da)實驗(yan)(yan)，結果顯(xian)示原癌基(ji)因 Met 與(yu)(yu)(yu) lnc-TALC 的表(biao)達(da)(da)正相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)。緊接(jie)著研究(jiu)(jiu)人員(yuan)嘗試著從 ceRNA 角度(du)對(dui)(dui)(dui) lnc-TALC 的作用(yong)機制(zhi)作進(jin)(jin)一(yi)步(bu)研究(jiu)(jiu)，通過預測及(ji)驗(yan)(yan)證(zheng)實驗(yan)(yan)確(que)定 miR-20b-3p 參與(yu)(yu)(yu)了 lnc-TALC 介導的 TMZ 耐(nai)藥(yao)(yao)性(xing)。已知 MGMT 與(yu)(yu)(yu) TMZ 耐(nai)藥(yao)(yao)相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)，于是研究(jiu)(jiu)人員(yuan)想要(yao)了解 lnc-TALC 是否與(yu)(yu)(yu) MGMT 的表(biao)達(da)(da)相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)，研究(jiu)(jiu) ? 結果顯(xian)示 lnc-TALC/c-Met 能(neng)夠通過 Stat3/p300 復合(he)物(wu)來介導 MGMT 啟(qi)動(dong)子(zi)(zi)區組蛋(dan)白 H3K9/27/36 的乙酰(xian)化(hua)，從而增加 MGMT 的表(biao)達(da)(da)并(bing)修復 TMZ 對(dui)(dui)(dui)腫(zhong)瘤細胞(bao)(bao)的損傷，進(jin)(jin)而引起(qi) TMZ 耐(nai)藥(yao)(yao)性(xing)。體(ti)內及(ji)臨床實驗(yan)(yan)進(jin)(jin)一(yi)步(bu)證(zheng)實 lnc-TALC 參與(yu)(yu)(yu) GBM 細胞(bao)(bao)的 TMZ 耐(nai)藥(yao)(yao)性(xing)。

該研究結果(guo)表明 lnc-TALC 可能是 GBM 患者 TMZ 耐(nai)藥的關鍵因子，有望為 GBM 的治療提(ti)供(gong)新(xin)的方向。

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