學術無(wu)價(jia)，科(ke)研無(wu)假。新年以來，伯(bo)豪文(wen)獻捷報(bao)頻傳，小(xiao)編從中(zhong)挑選了(le)《Cancer Reserch》新鮮(xian)出爐的一篇 miRNA 相關文(wen)章，與大家分享。

miRNA 研究持續高熱，然而 mirRNA 對(dui)線粒體基因組(zu)調控的(de)研究卻鮮(xian)有報(bao)道。中山大(da)學孫逸仙紀念醫院李勁松課題組(zu)，在(zai)舌(she)鱗狀細胞(bao)癌（TSCC）耐(nai)藥細胞(bao)株中，篩選出了(le)特異高表達的(de) mitomiR-2392。miR-2392 能(neng)夠抑制氧化(hua)磷酸(suan)化(hua)（OXPHOS），激活糖酵解作用，從而重新編碼代(dai)謝過(guo)程。并(bing)且(qie)，miR-2392 調控線粒體基因表達影響(xiang)了(le) TSCC 患者的(de)化(hua)療敏感性(xing)和總(zong)生存率。相關(guan) miRNA 芯片服務由伯豪提供。

研究思路

研究結果

1.miRNA 芯片篩選 TSCC 耐藥細胞株中線粒體特異高表達的 miRNA。

通過(guo) miRNA 芯(xin)片實(shi)驗，TSCC 化療(liao)耐藥細胞株中(zhong)(zhong)線粒體(ti)特異(yi)高表達的 11 個候選 miRNA, 其中(zhong)(zhong)，表達差(cha)異(yi)顯著的是 miR-2392。通過(guo)分(fen)析多種癌癥的 GEO 數據，發現 miR-2392 的表達均有顯著升高的趨勢。

2.mitomiR-2392 抑制線粒體基因轉錄，影響線粒體氧化磷酸化

mtDNA 長(chang)約為 16.6 kb，負責編碼 OXPHOS 通路的(de)(de) 13 個主要亞基(ji)，其中，12 個線粒(li)(li)體基(ji)因(yin)是從 H 鏈轉錄(lu) [1]，只有 ND6 從 L 鏈轉錄(lu) [2]。考慮到(dao) miR-2392 高表(biao)達(da)的(de)(de)細胞中，線粒(li)(li)體主要復合物以及 ATP 水平都顯著降低，miR-2392 可能也(ye)會通過部分堿基(ji)配對影(ying)響線粒(li)(li)體基(ji)因(yin)組(zu)的(de)(de)表(biao)達(da)。

不同于核(he)基(ji)(ji)(ji)因，線(xian)粒(li)體基(ji)(ji)(ji)因組存(cun)在較高頻(pin)率的變異(yi)，而生信分析表明，線(xian)粒(li)體 H 鏈上存(cun)在與 miR-2392 結(jie)(jie)合的高度保(bao)守(shou)區域。進一步的實(shi)驗結(jie)(jie)果(guo)表明，miR-2392 對(dui)線(xian)粒(li)體基(ji)(ji)(ji)因的表達的調(diao)控作用，需要(yao)保(bao)守(shou)的 5’端結(jie)(jie)構維持。

3.miR-2392 調控線粒體基因組表達的模型

在特(te)定的(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)條件 [3-5]，細(xi)(xi)胞(bao)(bao)質中(zhong)的(de) miRNA 抑(yi)制(zhi)轉(zhuan)錄，需要(yao)結(jie)合(he) RNA 轉(zhuan)錄抑(yi)制(zhi)復(fu)合(he)物（RISC）[6,7]，AGO2 蛋白(bai)是轉(zhuan)錄抑(yi)制(zhi)復(fu)合(he)體(ti)的(de)重要(yao)成員(yuan)，AGO2-miRNA 已(yi)被證明在 TSCC 細(xi)(xi)胞(bao)(bao)模型中(zhong)能夠(gou)抑(yi)制(zhi)核基因(yin)的(de)表達(da)。Rip-seq 和 Co-IP 實驗證實了(le) AGO2 和 miR-2392 的(de)結(jie)合(he)作用(yong)，從而揭示了(le) miR-2392 調控線粒體(ti)基因(yin)組(zu)表達(da)的(de)可能機制(zhi)：AGO2 的(de)協(xie)同作用(yong)下，mitomiR-2392 識別 H 鏈中(zhong)的(de)靶序列，部分抑(yi)制(zhi)多順子 mtDNA 轉(zhuan)錄。回(hui)顧性(xing)研究也(ye)驗證了(le)，TSCC 患者的(de)化療敏感性(xing)和總生存率(lv)與 miR-2392 參與的(de)線粒體(ti)基因(yin)表達(da)數據(ju)之間存在顯著相(xiang)關性(xing)。

研究結論：該研究揭示了 mitomiR 在 mtDNA 轉錄中的作用及其對腫瘤細胞代謝和化療耐藥的分子作用機制，為腫瘤藥物的研發提供了新的思路。

參考文獻

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